Les adipocytes bruns apoptotiques améliorent la dépense énergétique via l'inosine extracellulaire

Nature volume 609, pages 361-368 (2022)Citer cet article

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Le tissu adipeux brun (BAT) dissipe l’énergie1,2 et favorise la santé cardiométabolique3. La perte de BAT au cours de l'obésité et du vieillissement est l'un des principaux obstacles aux thérapies contre l'obésité centrées sur les BAT, mais on en sait peu sur l'apoptose des BAT. Ici, une métabolomique non ciblée a démontré que les adipocytes bruns apoptotiques libèrent un modèle spécifique de métabolites, les métabolites puriques étant hautement enrichis. Ce sécrétome apoptotique améliore l'expression du programme thermogénique dans les adipocytes sains. Cet effet est médié par la purine inosine qui stimule la dépense énergétique dans les adipocytes bruns par la voie de signalisation cyclique adénosine monophosphate – protéine kinase A. Le traitement des souris avec de l'inosine a augmenté la dépense énergétique dépendante de la BAT et a induit un « brunissement » du tissu adipeux blanc. Mécaniquement, le transporteur équilibratif de nucléosides 1 (ENT1, SLC29A1) régule les niveaux d'inosine dans BAT : le déficit en ENT1 augmente les niveaux d'inosine extracellulaire et améliore par conséquent la différenciation thermogénique des adipocytes. Chez la souris, l'inhibition pharmacologique de ENT1 ainsi que l'ablation globale et spécifique au tissu adipeux ont respectivement amélioré l'activité des BAT et contrecarré l'obésité induite par l'alimentation. Dans les adipocytes bruns humains, l'inactivation ou le blocage de ENT1 a augmenté l'inosine extracellulaire, ce qui a amélioré la capacité thermogénique. À l’inverse, des niveaux élevés d’ENT1 étaient corrélés à une expression plus faible du marqueur thermogénique UCP1 dans les tissus adipeux humains. Enfin, la mutation de perte de fonction Ile216Thr dans l’ENT1 humain était associée à un indice de masse corporelle significativement inférieur et à un risque d’obésité inférieur de 59 % pour les individus porteurs de la variante Thr. Nos données identifient l'inosine comme un métabolite libéré lors de l'apoptose avec une fonction de signalisation « remplacez-moi » qui régule la graisse thermogénique et neutralise l'obésité.

Contrairement à la graisse blanche qui stocke l’énergie, le tissu adipeux brun (BAT) dissipe l’énergie et il a été démontré qu’il favorise la santé cardiométabolique chez l’homme3. Les tissus adipeux s'adaptent à l'état nutritionnel/métabolique et présentent une plasticité intrigante qui nécessite une régulation précise de la prolifération ainsi que de l'apoptose4. Dans BAT, l'apoptose est un processus continu et l'inactivation chronique (par exemple, thermoneutralité ou dénervation) entraîne une activité réduite et une abondance d'adipocytes bruns5,6,7,8. L'obésité et le vieillissement sont associés à une atrophie fonctionnelle des BAT et à une altération de la thermogenèse adaptative chez l'homme9,10. Cependant, les signaux émis par les adipocytes bruns apoptotiques n’ont jusqu’à présent pas été étudiés. Les nucléosides sont des molécules biologiquement importantes qui remplissent de nombreuses fonctions, notamment la synthèse des acides nucléiques et le métabolisme énergétique (adénosinetriphosphate (ATP)). De plus, les molécules purinergiques ont également des fonctions de molécules de signalisation et l'ATP est libéré par les cellules mourantes comme signal de danger11.

Pour étudier si l'apoptose se produit naturellement à un degré appréciable dans des conditions physiologiques, nous avons hébergé des souris à thermoneutralité (30 ° C) pour inactiver BAT. Après 3 et 7 jours de logement thermoneutre, nous avons observé une augmentation significative du nombre de cellules apoptotiques positives pour TUNEL dans BAT (Fig. 1a). Pour définir les types de cellules en cours d'apoptose, nous avons isolé des adipocytes matures, des cellules immunitaires CD11b-positives et des cellules endothéliales CD31-positives de BAT de souris hébergées à 30 °C. Par rapport aux témoins (22 ° C), nous avons constaté une expression accrue de marqueurs apoptotiques12, principalement dans les adipocytes matures (Extended Data Fig. 1a – c), y compris les facteurs de transcription pro-apoptotiques, le transcrit 3 inductible par les dommages de l'ADN (Ddit3), le messager épissé. Forme d'ARN de la protéine de liaison à la X-box 1 (Xbp1-sv) et de la protéine X associée à BCL2 (Bax). Notamment, une étude indépendante13 utilisant une approche élégante spécifique à un type de cellule a démontré une signature apoptotique similaire dans les adipocytes bruns, même après une exposition à la thermoneutralité pendant 4 semaines. Ces résultats suggèrent que l'inactivation physiologique de BAT induit une réponse physiologique adaptative favorisant l'apoptose, en particulier dans les adipocytes thermogéniques.